此时的秦国疆域面积更大了，楚国和齐国因为燕国的行径更是不敢轻举妄动。
但楚国内忧已经日益明显，楚士人欲借助秦国之力推翻负刍，加上秦国很好的招募政策，让楚国人才大量流失。
而楚国的内政也一片混乱，朝堂之上分成两派，旧王派和新王派。
投奔秦国的楚士人们要求兑现秦国当时的承诺，得到分封，但秦国内部也有了分歧。
“大王，没必要分封，周朝至今，不正是因为分封才各诸侯分崩离析的，臣以为若是楚国敢犯境，速战速决即可。”
李信等人反对分封，觉得秦国势力强大，根本不必担心楚国和齐国联手抗秦。
“大王，楚国地阔兵多，不容小觑。”王翦还是主要先人一步有所防备。
而王绾支持李信，提议实行分封能迅速将楚瓦解，结果当场遭到了李斯的反对。
激烈争执下，嬴政只好暂且搁置分封之议。
此时，由于秦王迟迟不兑现分封，使得芈启与楚士人心生嫌隙，楚公子景涵闻悉此事后，意欲离间双方。
现在楚国内患严重，芈启认为此乃灭楚良机，但秦王政却仅下令让芈启出使楚国以牵制楚国，与楚王周旋，看看楚王是为何意。
但楚王不明秦国何意，一边与秦国虚与委蛇，一边联络拉拢齐国。
同时，楚王打算用离间计，借分封之事的争议来离间嬴政与芈氏一族，使芈华认为秦王政心中已无芈姓了，自闭雪宫。
楚公子景涵见芈氏一乱，嬴政忙于调停，开始自烧粮草声称是楚士人在秦国怂恿下所为，一时间身在楚国的芈启处于水深火热之时，楚公子逼迫芈启归附楚国，一番游说之下，芈启叛秦。
而楚人奸细悄悄入秦开始离间芈氏内部，先让芈颠知道芈启降楚之事，于是气愤之下的芈颠找到了芈启，公然斥责他叛秦，使芈姓蒙羞。
芈颠当即自刎于芈启面前，芈启震惊不已，奈何芈颠根本不容他解释，已然自刎，芈启为此痛哭。
秦王暗线将此事报告后，朝堂哄乱一团。
李斯察觉此事有蹊跷，恐怕芈启被策反属实了。
嬴政李信、蒙恬出兵伐楚，但由于芈启的背叛，使得楚军从陈郢偷袭秦军，致使李信、蒙恬首次受创大败，导致二十万秦军几乎全军覆灭。李信、蒙恬二人归秦请罪。
嬴政愤怒，赐虎符命王翦率数十万大军攻楚。
奇怪的是王翦大军尚未与开战，却是三番五次请求封赏，嬴政也逐一允准，不少人暗下感慨王翦不懂大王的心意。但嬴阴嫚知道王翦是为了消除嬴政的用人顾虑。
王绾不解王翦所为，李斯则出言解惑，“你想王翦手握重兵，大王势必有所顾虑，但如果王将军以财货自污，会让大王觉得他需要自己的各种封赏，以此便可消除大王的顾虑了。”
秦楚双方激战，秦王亲临陈郢，楚国一看不占优势就开始向齐国求救出兵，李斯请命前往齐国游说，但此时的齐王已决意要出兵助楚国，毕竟唇亡齿寒。
秦楚开战之际，一味对抗，齐国与楚国都不一定是秦国的对手。
于是，齐王表面迎合李斯的说法，实则心中另有打算，不过他没有直接出兵，而是在等一个机会，一个让秦国分身乏力的机会。
因此，齐王想到了方法，如今齐楚边境有瘟疫肆意，齐王一直控制难民不得入齐，现在不如放那些得了病的难民到秦国去，让秦国内乱。
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